環(huán)糊精是一類環(huán)狀寡糖，可以在內(nèi)部疏水腔中容納疏水小分子并形成包合物，進(jìn)一步自組裝成納米顆粒，依據(jù)主客體分子的親和力，通過改變條件實(shí)現(xiàn)客體分子的轉(zhuǎn)換。

為進(jìn)一步提升他汀類藥物的藥物功效，我們?cè)诒疚闹型瑫r(shí)利用環(huán)糊精和他汀類藥物的抗動(dòng)脈粥樣硬化作用，報(bào)道了一種基于環(huán)糊精-他汀類藥物自組裝的核-殼結(jié)構(gòu)復(fù)合**，其核由甲基-β-環(huán)糊精（環(huán)糊精）和辛伐他汀（statins）的包合物組成，殼層由磷脂組成（圖1）。該設(shè)計(jì)基于主客體的親和力驅(qū)動(dòng)，環(huán)糊精內(nèi)部的藥物可與膽固醇進(jìn)行交換，以實(shí)現(xiàn)利用富含膽固醇的微環(huán)境進(jìn)行靶向藥物輸送并清除膽固醇。該納米粒子（CSNP）的兩種藥物組分的協(xié)同藥物作用可以增強(qiáng)針對(duì)斑塊的藥物遞送作用。

    藥物對(duì)CSNP納米粒子的制備進(jìn)行優(yōu)化篩選。當(dāng)環(huán)糊精與他汀或膽固醇混合時(shí)，在水溶液中形成環(huán)糊精-他汀或環(huán)糊精-膽固醇復(fù)合物，并且它們的水合粒徑隨著環(huán)糊精與他汀或膽固醇的摩爾比的增加而減小。在所有后續(xù)實(shí)驗(yàn)中，作者采用環(huán)糊精與他汀或膽固醇的摩爾比為6：1，此條件下可形成亞微米級(jí)大小的復(fù)合物，并可以通過尺寸排阻柱洗脫，純化分離未結(jié)合的原料。隨后，作者通過競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合實(shí)驗(yàn)證明：相比環(huán)糊精-他汀，膽固醇和環(huán)糊精的結(jié)合更加緊密。將環(huán)糊精-他汀復(fù)合物，與膽固醇充分孵育，可觀察到體系包封藥物由他汀轉(zhuǎn)換為膽固醇的過程。

  隨后，將環(huán)糊精-他汀復(fù)合物制成脂質(zhì)體制劑，使其成為穩(wěn)定的納米粒子，以期延長(zhǎng)血液循環(huán)，并能地遞送至靶組織。為了優(yōu)化這一脂質(zhì)體涂層，使其更快速地實(shí)現(xiàn)膜內(nèi)環(huán)糊精-他汀復(fù)合物和膜外膽固醇的分子交換，作者采用了DOPC（相變溫度為-16.5℃）和HSPC（相變溫度為52.5℃）兩種磷脂分子建立脂質(zhì)體模型。結(jié)果表明，在37℃下，DOPC脂質(zhì)體中的環(huán)糊精對(duì)膽固醇晶體（CC）有著更為**的溶解作用。這表明CC可以破壞37℃下的DOPC的脂質(zhì)體膜的液晶結(jié)構(gòu)，即脂質(zhì)體膜的存在可以允許內(nèi)外部進(jìn)行分子交換反應(yīng)。這一部分實(shí)驗(yàn)**采用由DOPC和DSPE-PEG以摩爾比為95：5組成的脂質(zhì)雙層來包覆環(huán)糊精-他汀復(fù)合物，通過納米多孔（100 nm）膜擠出進(jìn)行均質(zhì)化，得到CSNP納米顆粒制劑。

  接下來，作者研究了CSNP是否可以在體外結(jié)合并溶解膽固醇晶體。共聚焦顯微鏡觀察顯示CSNP在37℃下5分鐘內(nèi)與CC相互作用。在37℃處理后24小時(shí)，6.5 mg CSNP可以溶解約0.2 mg膽固醇晶體。進(jìn)一步，作者驗(yàn)證了CSNP可以進(jìn)入巨噬細(xì)胞并溶解細(xì)胞內(nèi)膽固醇晶體（圖2）。此外，CSNP可通過釋放的他汀類藥物地降低活化巨噬細(xì)胞的促炎狀態(tài)，環(huán)糊精成分可膽固醇介導(dǎo)的炎性體活化。

體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明，CSNP的半衰期達(dá)到9 h，高于小分子環(huán)糊精（39 min）。作者使用了左頸動(dòng)脈結(jié)扎的ApoE-/-小鼠的模型，（小鼠左頸動(dòng)脈（LCA）中形成動(dòng)脈粥樣硬化），尾靜脈注射后發(fā)現(xiàn)，CSNP可以通過破壞動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)行被動(dòng)靶向，從而地靶向動(dòng)脈粥樣硬化斑塊，并降低膽固醇和巨噬細(xì)胞的斑塊含量，從而協(xié)同地預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化和使已建立的斑塊消退。（圖3-4）。

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