文獻(xiàn)：Preparation and in vitro tumor inhibition evaluation of DSPE-PEG-TPP liposomes loaded with perilla alcohol

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作者：張媛

摘要：

目的：本課題制備載紫蘇醇（perillyl alcohol，POH）-二硬脂�；�磷脂酰乙醇胺（Distearoyl Phosphoethanolamine，DSPE）-聚乙二醇（polyethylene glycol，PEG）-(3-丙羧基)三苯基溴化磷［（3-carboxy propyl）triphenylphosph-onium bromide，TPP］脂質(zhì)體（DSPE-PEG-TPP-POH-Lip），考察其理化特征、線粒體靶向性及對(duì)乳腺癌MDA-MB-231細(xì)胞的抑制作用。　　

方法：建立紫蘇醇HPLC體外含量測(cè)定方法；采用薄膜分散法制備DSPE-PEG-TPP-POH-Lip，以包封率（EE%）為考察指標(biāo)進(jìn)行單因素考察、正交設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)進(jìn)行處方優(yōu)化，對(duì)所制備的脂質(zhì)體進(jìn)行理化特征考察；在體外*腫瘤實(shí)驗(yàn)中，采用CCK-8、克隆實(shí)驗(yàn)、細(xì)胞劃痕實(shí)驗(yàn)、Transwell、細(xì)胞凋亡實(shí)驗(yàn)、JC-1染色實(shí)驗(yàn)及Western blot實(shí)驗(yàn)對(duì)該載藥系統(tǒng)線粒體靶向性及抑瘤作用進(jìn)行評(píng)價(jià)。

結(jié)果：建立紫蘇醇的HPLC體外含量檢測(cè)條件為：流動(dòng)相：水:乙腈(60:40，v/v)，流速1mL/min，檢測(cè)波長(zhǎng)210nm，進(jìn)樣量20μL。DSPE-PEG-TPP-POH-Lip處方工藝為：磷脂濃度20mg/mL、藥脂質(zhì)量比為1:10、磷脂和膽固醇質(zhì)量比4:1。制備的DSPE-PEG-TPP-POH-Lip電鏡觀察為均一、圓整的類球形，平均粒徑為（111.0±0.8）nm，PDI為（0.185±0.006），包封率為（80.6±1.8）%；與紫蘇醇單藥相比，制備的兩種載藥脂質(zhì)體體外釋放緩慢，均具有較好緩釋效果；于4℃條件下放置30d，DSPE-PEG-TPP-POH-Lip的粒徑從95.7nm增加至98.0nm，包封率從80.9%變?yōu)?8.1%，DSPE-PEG-POH-Lip的粒徑從101.3nm增加至106.7nm，包封率從81.2%變?yōu)?8.2%。兩種脂質(zhì)體的粒徑及包封率變化較小。CCK-8細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，DSPE-PEG-TPP-POH-Lip的IC50為63.32μg/mL，抑制MDA-MB-231細(xì)胞生長(zhǎng)效果良好；克隆形成實(shí)驗(yàn)中，實(shí)驗(yàn)組細(xì)胞集落數(shù)量均減少且較分散，尤其DSPE-PEG-TPP-POH-Lip組，細(xì)胞集落的形成明顯減少，與對(duì)照組相比具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；劃痕實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示DSPE-PEG-TPP-POH-Lip組的MDA-MB-231細(xì)胞遷移能力顯著減弱；侵襲實(shí)驗(yàn)中DSPE-PEG-TPP-POH-Lip組抑制細(xì)胞侵襲效果明顯；JC-1染色實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，DSPE-PEG-TPP-POH-Lip組綠色熒光顯著增強(qiáng)，紅色熒光幾乎完全消失，線粒體膜電位大量去極化，TPP對(duì)線粒體的靶向作用，使得線粒體內(nèi)POH蓄積濃度增加，對(duì)細(xì)胞殺傷效果增強(qiáng)；Western blot實(shí)驗(yàn)結(jié)果中，DSPE-PEG-TPP-POH-Lip可明顯提高促凋亡P53、Bax、Caspase-3表達(dá)及降低*凋亡Bcl-2表達(dá)。　

結(jié)論：采用薄膜分散法制備的DSPE-PEG-TPP-POH-Lip外觀形態(tài)良好，粒徑分布均勻，包封率較高，穩(wěn)定性良好，具有更好的緩釋效果。體外*腫瘤實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，DSPE-PEG-TPP-POH-Lip可將紫蘇醇藥物富集于線粒體內(nèi)，激活線粒體凋亡程序，引發(fā)細(xì)胞凋亡，更有效的抑制MDA-MB-231乳腺癌細(xì)胞的增殖，增強(qiáng)*腫瘤效果。

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