利用DSPE-PEG-N3修飾促進納米疫苗在淋巴結(jié)SCS的靶向積累與滯留

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作者：蔡婷，劉慧娜張順，胡靜&張凌霄 

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最近，Qin H, Zhao R, Qin Y, Zhu J, Chen L, Di C 等人開發(fā)了一種基于點擊化學的主動淋巴結(jié)積累系統(tǒng)（ALAS），以提高*原和佐劑向淋巴結(jié)SCS的遞送效率。如圖 8b所示，ALAS的遞送分為兩個步驟。在第一步中，通過注射DSPE-PEG-N3用疊氮基團修飾LEC表面。由于DSPE基團對白蛋白的高親和力，DSPE-PEG-N3搭乘從血管滲漏出的間質(zhì)白蛋白，并通過淋巴系統(tǒng)循環(huán)回靜脈。然后，DSPE-PEG-N3 /白蛋白復合物大量遷移到淋巴結(jié)的SCS，隨后從白蛋白易位到LEC的細胞膜。 DSPE-PEG-N3 在 LEC 上的修飾為二苯并環(huán)辛炔 (DBCO) 修飾的*原和載佐劑的脂質(zhì)體 (DL-Ag/Ad) 提供了靶點。第二步，將 DL-Ag/Ad 在與 DSPE-PEG-N3 注射相同的部位皮下注射。由于 DBCO 可以與 LEC 上修飾的 N3 發(fā)生反應(yīng)，DL-Ag/Ad 納米疫苗從注射部位遷移到 LN 的 SCS 并錨定在 LEC 上，因此 DL-Ag/Ad 在 LN 中的積累大大增強，從而提高了 SCS DCs 對*原的吸收。此外，Wang 等人表明合理的表面修飾也大大提高了納米疫苗的 LN 保留能力。本研究將TLR-7激動劑咪喹莫特（R837）負載于介孔聚多巴胺（MPDA）納米載體上，并用聚乙烯吡咯烷酮（PVP）對納米疫苗表面進行修飾，以增強其淋巴引流能力。體內(nèi)實驗表明，PVP修飾的納米疫苗在注射24 h后能夠高效地聚集于SCS和近端淋巴結(jié)的濾泡間區(qū)域，提示適當?shù)谋砻嫘揎椖軌蝻@著增強納米疫苗在淋巴結(jié)內(nèi)的運輸和滯留能力。

為了誘導更有效的細胞或體液反應(yīng)，SCS 中的納米疫苗必須逃避巨噬細胞的消除，并通過 LEC 擴散，從而向 T 細胞或 B 細胞遞送更多的*原或佐劑。Zhang 等人的研究表明，刪除 SCS 巨噬細胞可促進更多納米疫苗從 SCS 擴散到 B 細胞濾泡 。他們揭示了 SCS 中的巨噬細胞起著屏障作用，通過將 OVA-金納米顆粒 (OVA-AuNP) 納米疫苗隔離在所有位置，從而阻止其進入 B 細胞濾泡 (圖 9a )。為了克服這個問題，利用可以特異性刪除 SCS 巨噬細胞的氯膦酸鹽脂質(zhì)體來增強 OVA-AuNP 納米疫苗向 B 細胞濾泡的靶向遞送。體內(nèi)實驗數(shù)據(jù)顯示，氯膦酸鹽脂質(zhì)體成功清除了SCS區(qū)域的大部分SCS巨噬細胞（紅色），而B細胞濾泡中的濾泡樹突狀細胞（綠色）保持完整（圖 9 b）。正如預期，氯膦酸鹽脂質(zhì)體的預處理使更多的OVA-AuNP納米疫苗能夠穿過LEC之間的縫隙并進入B細胞濾泡，在生發(fā)中心（紅色）產(chǎn)生的B細胞（GL7 + B220 +）數(shù)量是PBS脂質(zhì)體處理的兩倍（圖 9 d-e）。在此基礎(chǔ)上，進一步研究表明，易于被SCS巨噬細胞內(nèi)化的100nm OVA-AuNP納米疫苗在用氯膦酸鹽脂質(zhì)體預先處理的小鼠中誘導的OVA特異性*體水平比未經(jīng)處理的小鼠高2-60倍（圖 9f -g），這表明將納米疫苗直接遞送至B細胞區(qū)域是增強體液免疫強度的一種有前途的策略。

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