阿侖膦酸鈉（ALN）脂質(zhì)體的構(gòu)建、性能與骨靶向藥物遞送研究進(jìn)展

摘要

阿侖膦酸鈉（Alendronate sodium, ALN）是一種高親骨性的雙膦酸鹽類藥物，常用于治療骨質(zhì)疏松和骨轉(zhuǎn)移瘤。然而，ALN因其高親水性與胃腸道副作用，口服生物利用度極低。脂質(zhì)體作為一種經(jīng)典的納米載藥系統(tǒng)，能顯著提高ALN在體內(nèi)的穩(wěn)定性、靶向性與緩釋能力。本文綜述了ALN脂質(zhì)體的構(gòu)建策略、制備工藝、表征方法及其在骨組織靶向藥物遞送中的關(guān)鍵應(yīng)用，旨在推動(dòng)該類靶向納米藥物的臨床轉(zhuǎn)化。

一、阿侖膦酸鈉脂質(zhì)體的構(gòu)建原理與策略設(shè)計(jì)

1.1 ALN的理化性質(zhì)與載藥挑戰(zhàn)

• 分子量：249.1 Da；

• 結(jié)構(gòu)特征：含兩個(gè)磷酸基團(tuán)，極強(qiáng)親水性，pKa1 ~1.5，pKa2 ~2.9；

• 問題點(diǎn)：

• 難以跨膜運(yùn)輸；

• 易被腎臟迅速排泄；

• 高劑量時(shí)造成胃腸刺激和食管炎。

1.2 脂質(zhì)體優(yōu)勢與ALN的適配性

• 磷脂雙層可包封親水小分子藥物；

• PEG修飾脂質(zhì)體延長體內(nèi)循環(huán)時(shí)間；

• ALN獨(dú)特的骨礦親和性使其也常作為“骨靶向配體”修飾脂質(zhì)體表面。

ALN脂質(zhì)體既可作為載體負(fù)載ALN，也可作為表面功能化骨靶向修飾，前者為本研究重點(diǎn)。

二、ALN脂質(zhì)體的制備方法與機(jī)制圖示

2.1 制備方法

2.1.1 薄膜水化法（常規(guī)方式）

1. 將磷脂（如DSPC）、膽固醇、DSPE-PEG等在氯仿/甲醇中混勻；

2. 蒸發(fā)形成脂膜；

3. 用含ALN的水溶液水化，形成多層脂質(zhì)體；

4. 通過超聲或擠出形成均一的小尺寸脂質(zhì)體。

2.1.2 pH梯度法（增強(qiáng)包封率）

利用內(nèi)外相pH差異，促進(jìn)ALN逆濃度梯度進(jìn)入脂質(zhì)體腔體，增強(qiáng)包載效率。

圖1：ALN脂質(zhì)體制備及遞送機(jī)制示意圖

plaintext復(fù)制編輯                      [磷脂 + 膽固醇 + DSPE-PEG]
                                 ↓
                            脂膜形成
                                 ↓ 水化（含ALN）
                        -----------------------
                        |     多層脂質(zhì)體       |
                        -----------------------
                                 ↓
                       超聲/擠出形成均一顆粒
                                 ↓
                ▼ 脂質(zhì)體注射進(jìn)體內(nèi) ▼
        ------------------------------------------
        |   PEG延長循環(huán)時(shí)間                       |
        |   ALN載于脂質(zhì)體內(nèi)部                     |
        |   骨組織表面羥基磷灰石（HA）靶向吸附     |
        |   逐漸釋放ALN于骨微環(huán)境中               |
        ------------------------------------------

三、理化表征手段與功能性能分析

3.1 粒徑與Zeta電位分析（DLS）

• 粒徑控制在80–150 nm范圍；

• Zeta電位負(fù)值較低，利于穩(wěn)定性和血液兼容性。

3.2 封裝率與載藥量

• UV法或HPLC測定ALN濃度；

• 封裝率通常在25–40%，pH梯度法可達(dá)**>60%**。

3.3 形貌表征（TEM/SEM）

• 觀察脂質(zhì)體球形結(jié)構(gòu)與膜層完整性；

• 多為均一單層或雙層囊泡。

3.4 體外釋放行為

• PBS或模擬體液中進(jìn)行藥物釋放測試；

• 呈現(xiàn)緩釋釋放曲線，可達(dá)48–72小時(shí)穩(wěn)定釋放。

3.5 穩(wěn)定性與血漿相容性

• 4°C或37°C條件下存儲(chǔ)觀察；

• PEG修飾脂質(zhì)體在血漿中仍穩(wěn)定懸浮，降解較慢。

四、ALN脂質(zhì)體在骨靶向給藥中的應(yīng)用研究

4.1 骨轉(zhuǎn)移癌治療

• 機(jī)制：ALN可通過抑制破骨細(xì)胞FPP合酶，阻斷甲羥戊酸途徑，抑制骨吸收；

• 脂質(zhì)體優(yōu)勢：改善藥代動(dòng)力學(xué)，靶向累積于骨轉(zhuǎn)移灶。

典型研究示例：

Zhang et al., 2020 構(gòu)建PEG化ALN脂質(zhì)體用于遞送順鉑，顯著延長小鼠成骨轉(zhuǎn)移模型生存期（P<0.01）。

4.2 骨質(zhì)疏松治療

• ALN脂質(zhì)體可通過靜脈注射定向沉積至骨組織，替代傳統(tǒng)口服劑型，減少胃腸道刺激；

• 在雌激素缺乏（OVX）模型中表現(xiàn)出良好的骨密度保護(hù)效果。

4.3 多功能共遞送系統(tǒng)開發(fā)

• 共載藥物：ALN + DOX、ALN + BMP-2；

• 多功能載體：磁性脂質(zhì)體、光敏脂質(zhì)體（ALN@Liposome@ICG）；

• 聯(lián)合治療策略：光熱+骨靶向、化療+骨再生等。

五、優(yōu)勢、局限與未來展望

5.1 技術(shù)優(yōu)勢

• 顯著提高ALN體內(nèi)穩(wěn)定性與生物利用度；

• 明確的骨靶向作用；

• 可實(shí)現(xiàn)多藥協(xié)同遞送與成骨調(diào)控。

5.2 局限性

• ALN高親水性仍然限制包封率；

• 長期PEG修飾存在“抗PEG抗體”風(fēng)險(xiǎn)；

• 組織穿透性有限，難以進(jìn)入致密骨皮質(zhì)層。

5.3 未來展望

• 開發(fā)pH響應(yīng)性/酶響應(yīng)性脂質(zhì)體以適應(yīng)骨病特異微環(huán)境；

• 構(gòu)建雙功能表面修飾系統(tǒng)（如ALN + RGD）增強(qiáng)內(nèi)皮穿透；

• 推動(dòng)脂質(zhì)體-水凝膠/納米骨架復(fù)合系統(tǒng)用于骨修復(fù)與藥物緩釋雙重功能。