文獻(xiàn)：基于甘草酸修飾的DSPE-PEG-PEI納米粒聯(lián)合遞送阿霉素和Bcl-2 siRNA的肝靶向聯(lián)合*

鏈接：https://www.frontiersin.org/journals/pharmacology/articles/10.3389/fphar.2019.00004/full

作者：Guixiang Tian，Ruiyan Pan&，Bo Zhang，Meihua Qu，LianBo Lian，Hong Jiang，Zhiqin Gao，Jingliang Wu

節(jié)選：

肝癌是全球高發(fā)、高死亡率的癌癥之一，傳統(tǒng)化療是*癌*的有效方法之一（Gravitz，2014；Sia et al.，2017）。然而，許多化療藥物，如阿霉素和紫杉醇，由于嚴(yán)重的系統(tǒng)毒性、非特異性靶向性以及多藥耐藥性（MDR）的產(chǎn)生，在臨床上存在諸多局限性（Zahreddine and Borden，2013）。

為了提高對肝癌細(xì)胞的選擇性，一種有效的策略是設(shè)計納米載體實現(xiàn)肝臟靶向遞送（Shamay et al.，2018）。*近，納米粒子已被證明具有在藥物遞送方面的優(yōu)勢，并且系統(tǒng)毒性較低（Wei et al.，2015；Zeng et al.，2017；Arms et al.，2018）。許多納米藥物遞送系統(tǒng)，例如天然和合成聚合物納米粒子、金屬納米粒子和聚合物-藥物偶聯(lián)物，已被研究用于遞送**藥物（Ekladious et al.，2018；Liu et al.，2018；Maeki et al.，2018）�；�于磷酸乙醇胺-聚乙二醇聚合物 (PEG-PE) 的納米載體代表了一種很有前途的納米顆粒遞送系統(tǒng)，因為它具有生物相容性、延長循環(huán)時間以及通過增強滲透和保留 (EPR) 效應(yīng)在*中積累的特性 ( Perche et al., 2012 ; Kohay et al., 2017 )。在過去的十年中，人們做出了許多努力來制備肝靶向納米載體，這些載體被糖、*體和其他配體修飾 ( Singh et al., 2016 ; Zhu et al., 2016 ; Yan et al., 2017 ; Wu J. et al., 2018 )。甘草甜素的代謝物甘草次酸 (GA) 在*肝癌*中引起了越來越多的興趣 ( Wu J. et al., 2018 )。有報道稱，GA修飾的納米載體可以顯著提高肝靶向效率，抑制肝癌發(fā)展。

此外，癌細(xì)胞產(chǎn)生多藥耐藥（MDR）是臨床化療失敗的主要原因。Bcl-2是一種*凋亡蛋白，分布于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（細(xì)胞核和線粒體的外膜）。Bcl-2表達(dá)上調(diào)是導(dǎo)致MDR的機制之一，從而激活*凋亡途徑（Yin等，2014）。Bcl-2反義寡核苷酸序列Bcl-2 siRNA可以沉默Bcl-2基因表達(dá)，導(dǎo)致肝癌細(xì)胞凋亡（Sun等，2018）。

為了克服傳統(tǒng)化療在臨床***中的局限性，聯(lián)合用藥策略已被應(yīng)用于一種新的**療法。它基于納米粒子共遞送系統(tǒng)，將化療藥物與RNAi等其他*方法相結(jié)合（Zuckerman和Davis，2015）。納米粒子可以同時將兩種或兩種以上的藥物共同遞送至*區(qū)域，從而通過協(xié)同/聯(lián)合*效應(yīng)提高癌癥*效果，并逆轉(zhuǎn)多藥耐藥性（MDR）（Zhang等，2016；Sun等，2018）。

在前期研究中，我們制備了GA修飾的透明質(zhì)酸膠束用于DOX遞送（Wu et al., 2016）。透明質(zhì)酸（HA）是一種帶負(fù)電荷的多糖，存在于細(xì)胞外基質(zhì)和滑液中（Knopf-Marques et al., 2016），它可以覆蓋在帶正電荷的納米載體（如PEI-PE、殼聚糖、樹枝狀聚合物）的外殼上，從而降低網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的攝取率（Nguyen and Alsberg, 2014；Zhao et al., 2016；Wickens et al., 2017；Parmar et al., 2018）。

本研究合成了DSPE-PEG-PEI和GA-HA共軛物，并制備了GH-DPP納米粒，用于DOX和Bcl-2 siRNA的共遞送（圖1）。利用動態(tài)光散射、透射電子顯微鏡(TEM)和紫外可見分光光度計研究了載藥納米粒的特性。考察了siRNA/DOX/GH-DPP對HepG2細(xì)胞的體外細(xì)胞毒性和細(xì)胞攝取率，并探究了siRNA/DOX/GH-DPP在體內(nèi)的生物分布和**作用。

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