文獻(xiàn)：線粒體靶向脂質(zhì)體用于將藥物遞送至*線粒體

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作者：艾塞古爾·�？嗣房似鎶W盧，奧茲古爾·戈克，德夫里姆·奧茲-阿爾斯蘭，梅里耶姆·塞德夫·埃爾達(dá)爾，亞瑟明·亞甘·烏祖納，梅爾特姆·穆夫圖奧盧

節(jié)選：

阿霉素 (Dox) 是*廣泛使用的蒽環(huán)類*癌藥物之一，因其對(duì)多種癌癥具有高效和顯著的**活性。另一方面，Dox 的脫靶效應(yīng)和對(duì)健康組織的損害會(huì)導(dǎo)致 Dox 的負(fù)面副作用，例如充血性心力衰竭和骨髓抑制，并阻礙其有效應(yīng)用。因此，通過(guò)納米載體系統(tǒng)將 Dox 特異性地遞送至其靶位（*部位），以降低 Dox 的副作用并提高其穩(wěn)定性和*效果的研究正在加速。

阿霉素通過(guò)多種分子機(jī)制發(fā)揮其*癌作用。它通過(guò)抑制拓?fù)洚悩?gòu)酶 II 活性積累 DNA 損傷，通過(guò)插入 DNA 抑制 DNA 和 RNA 合成，以及誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯，*終導(dǎo)致癌細(xì)胞死亡 。它還通過(guò)產(chǎn)生活性氧 (ROS) 和破壞線粒體膜電位來(lái)?yè)p害線粒體功能，導(dǎo)致癌細(xì)胞凋亡 。已證明，將阿霉素靶向作用于*線粒體可消除與心臟毒性相關(guān)的核效應(yīng) 。

線粒體已成為許多*癌藥物有效*癌癥的優(yōu)先和有希望的靶點(diǎn) 。線粒體有不同的靶向策略，而基于三苯基膦 (TPP) 的化合物與其他線粒體靶向方法相比具有優(yōu)勢(shì)。TPP 是一種親脂性陽(yáng)離子，廣泛用于制備靶向線粒體的無(wú)毒納米粒子。它在生物系統(tǒng)中穩(wěn)定，與細(xì)胞區(qū)室的化學(xué)反應(yīng)性低，是親脂性和親水性部分的組合，并且可通過(guò)簡(jiǎn)單的合成和純化獲得 。癌細(xì)胞中的線粒體膜電位比正常細(xì)胞（~-140 mV）更負(fù)（~-200 mV），與非靶向納米粒子相比，TPP 納米粒子從細(xì)胞質(zhì)到線粒體的運(yùn)輸速度可提高 100 倍。這表明，在癌細(xì)胞中，改變的線粒體膜電位有助于靶向TPP納米粒子的吸收，并通過(guò)線粒體依賴性細(xì)胞凋亡消滅癌細(xì)胞。

有許多研究使用不同的技術(shù)將 Dox 靶向至線粒體，研究人員也在不斷探索和改進(jìn)各種靶向策略，以優(yōu)化療效并*大限度地減少潛在缺點(diǎn) 。Han等人開發(fā)了TPP結(jié)合的 Dox，并證明 TPP-Dox 可逆轉(zhuǎn) MDA-MB-435癌細(xì)胞的耐藥性 。Chamberlain 等人將 Dox附著到靶向線粒體的線粒體穿透肽上，并表現(xiàn)出顯著的毒性 。劉等人將 TPP 直接結(jié)合至 Dox（TPP-Dox），以及將TPP-Dox 與透明質(zhì)酸連接（HA 離子 TPP-Dox），形成超分子自組裝結(jié)構(gòu)，實(shí)現(xiàn)線粒體靶向。與游離 Dox 相比，HA 離子化的 TPP-Dox 能顯著抑制*生長(zhǎng)，延長(zhǎng)荷瘤斑馬魚的存活期 。Hou 等人開發(fā)了負(fù)載 Dox 的 TPP 結(jié)合殼聚糖納米粒子，并證明負(fù)載 Dox 的 TPP 納米粒子能夠特異性地破壞*細(xì)胞的線粒體，提高 HeLa 和 A549 細(xì)胞的**效率 。Khatun 等人開發(fā)了帶有或不帶有生物可還原二硫鍵的負(fù)載 Dox 的 mPEG-TPP 結(jié)合物，并表明生物可還原的結(jié)合物可誘導(dǎo)快速藥物釋放，增強(qiáng)線粒體攝取，比非生物可還原的結(jié)合物具有更好的*效果 。Cui 等人開發(fā)了一種線粒體和細(xì)胞核雙重遞送系統(tǒng)，可誘導(dǎo) Dox 耐藥癌細(xì)胞的凋亡水平升高 。Xiong 等人開發(fā)了載阿霉素的透明質(zhì)酸修飾羥基磷灰石納米粒子（HAP-HA），可激活線粒體凋亡級(jí)聯(lián)并提高體內(nèi)**功效。

本研究合成并表征了1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-[氨基(聚乙二醇)-2000] (DSPE-PEG2000-NH 2 )-(3-羧丙基)三苯基溴化膦 (TPP) (DSPE-PEG-TPP) 聚合物偶聯(lián)物，并用其制備了無(wú)毒、pH依賴性的靶向線粒體的阿霉素 (Dox) 脂質(zhì)體 (TPPL)。此外，還制備并表征了阿霉素 (Dox) 負(fù)載的1,2-二硬脂酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-[甲氧基(聚乙二醇)-2000] (18:0 PEG2000 PE) 脂質(zhì)體 (PPL)。比較了空的和負(fù)載阿霉素的TPPL的理化性質(zhì)和細(xì)胞特性，以及空的和負(fù)載阿霉素的PPL和游離阿霉素。

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