文獻(xiàn)：白蛋白包被脂質(zhì)體中意外的加速血液清除現(xiàn)象

鏈接：https://jnm.snmjournals.org/content/62/supplement_1/1265.abstract

作者：全美妍、李宇升、林亨俊

節(jié)選：

目的： 用聚乙二醇 (PEG) 對(duì)納米材料進(jìn)行表面改性，即聚乙二醇化，是提高納米藥物穩(wěn)定性和循環(huán)半衰期的一種廣泛應(yīng)用的策略。然而，在重復(fù)注射聚乙二醇化納米材料的過程中觀察到加速血液清除 (ABC) 現(xiàn)象，導(dǎo)致體內(nèi)血液循環(huán)下降。為了克服聚乙二醇化脂質(zhì)體 (PEG-lipo) 的 ABC 現(xiàn)象，可以考慮使用重組人血清白蛋白 (rHSA) 涂層，因?yàn)樗�是體內(nèi)最豐富的蛋白質(zhì)，且不具有免疫原性。然而，我們?cè)谥貜?fù)注射 rHSA 涂層脂質(zhì)體 (rHSA-lipo) 后觀察到了意想不到的 ABC 現(xiàn)象，其程度比 PEG-lipo 更嚴(yán)重。

方法： 制備PEG-lipo和rHSA-lipo，研究ABC現(xiàn)象（ S1）。采用薄膜水化法制備PEG-lipo和馬來酰亞胺-PEG-lipo（MAL-lipo），摩爾比為DPSC：膽固醇：DSPE-PEG（或DSPE-PEG-MAL）=15：5：2，經(jīng)注射器濾膜和PD-10柱純化。加入NOTA修飾的DSPE-PEG（2K）進(jìn)行放射性標(biāo)記。rHSA在pH 8的磷酸鹽緩沖液（PBS）中于37℃固定化2小時(shí)。再次純化以去除過量的rHSA。64Cu標(biāo)記在pH 5的乙酸鈉緩沖液中進(jìn)行。將64Cu標(biāo)記的rHSA-lipo和PEG-lipo通過靜脈注射到正常BALB/c小鼠體內(nèi)，利用正電子發(fā)射斷層掃描(PET)顯像獲取其生物分布數(shù)據(jù)。將1,1'-雙十八烷基-3,3,3',3'-四甲基吲哚三羰菁碘化物(DiR)摻入脂質(zhì)體1h。將DiR標(biāo)記的rHSA-lipo和PEG-lipo通過靜脈注射到荷瘤4T1 BALB/c小鼠體內(nèi)，進(jìn)行體內(nèi)成像系統(tǒng)(IVIS)觀察。

結(jié)果： PEG-lipo、MAL-lipo 和 rHSA-lipo 的流體動(dòng)力學(xué)尺寸分別為 117.7±35.26nm、113.8±33.88nm 和 144.2±53.6nm（ S2a）。在含有 10％ FBS 的 PBS 和 RPMI 1640 中制備的 rHSA-lipo 在室溫下穩(wěn)定放置 7 天，尺寸無明顯變化（ S2b、c）。在正常小鼠的 PET 圖像中， 64Cu標(biāo)記的 PEG-lipo 和64Cu標(biāo)記的 rHSA-lipo 均在第一次注射時(shí)表現(xiàn)出良好的循環(huán)。兩種示蹤劑在重復(fù)注射后均表現(xiàn)出明顯的 ABC 現(xiàn)象，并且出乎意料的是， 64Cu標(biāo)記的 rHSA-lipo的 ABC 現(xiàn)象比64Cu標(biāo)記的 PEG-lipo 更嚴(yán)重（圖 1）。在 4T1 荷瘤小鼠中進(jìn)行的 IVIS 實(shí)驗(yàn)也顯示出類似的結(jié)果。 PEG-lipo在第1次和第2次注射時(shí)*攝取情況相似，但rHSA-lipo在第2次注射時(shí)*攝取情況較第1次注射時(shí)顯著降低（圖2a）。rHSA-lipo的*/肝臟比例在第1次和第2次注射之間顯著降低（從0.21±0.07降至0.052±0.01，*p<0.01，**p<0.05）（圖2b）。

結(jié)論： 盡管人血清白蛋白不具有免疫原性，我們意外地發(fā)現(xiàn)rHSA-lipo在重復(fù)注射后可誘發(fā)ABC現(xiàn)象。這一有趣發(fā)現(xiàn)的潛在機(jī)制尚需進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)闡明。

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