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          間充質(zhì)干細(xì)胞EVs保護(hù)肝臟缺血/再灌注損傷
          
						
          
							發(fā)布時(shí)間：2020-09-03     作者：harry   分享到：
							
          
								
          
								
							
          
						
          
						
          
						
          近日，來自中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院楊揚(yáng)、陳規(guī)劃、姚嘉、張英才等合作在Advanced Science雜志（影響因子15.84）上發(fā)表文章，報(bào)道了人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）的細(xì)胞外囊泡（EVs）通過CCT2減少CD4+ T細(xì)胞上的CD154表達(dá)，從而保護(hù)肝臟缺血/再灌注損傷。


          對于晚期肝病和肝**患者，原位肝移植（OLT）仍然是的方法。然而，以炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)和肝細(xì)胞凋亡為特征的肝臟缺血/再灌注損傷（IRI）是一個(gè)不可避免的問題，這造成接受者早期肝衰竭并導(dǎo)致高發(fā)病率和死亡率的危險(xiǎn)因素。隨著供體器官的嚴(yán)重短缺成為移植中具挑戰(zhàn)性的問題，如何減輕肝臟IRI的問題在全世界引起越來越多的關(guān)注。盡管在減輕這種病理損傷方面取得了一些進(jìn)展，但目前仍然不適合臨床轉(zhuǎn)化應(yīng)用。
          間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）具有調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)性和促進(jìn)再生的能力，在動(dòng)物研究和臨床研究中已被確認(rèn)為炎癥相關(guān)疾病的有前途的療法。在該團(tuán)隊(duì)先前的研究中，還揭示了間充質(zhì)干細(xì)胞對預(yù)防肝臟IRI的有益作用。近期，越來越多的證據(jù)表明，MSC的生物學(xué)功能主要取決于它們分泌的細(xì)胞外小泡（EV），它們通過內(nèi)部蛋白質(zhì)、microRNA和lncRNA發(fā)揮細(xì)胞微通信和生物信息運(yùn)輸?shù)闹匾饔�。MSC-EV具有以下優(yōu)勢：MSC-EV避免了致瘤性、肺栓塞和免疫反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，并促進(jìn)了移植和儲(chǔ)存，具有潛在的臨床應(yīng)用價(jià)值，或可取代MSC。近期的研究表明，MSC-EVs可以模仿MSC調(diào)節(jié)多種免疫細(xì)胞（包括T細(xì)胞、B細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和NK細(xì)胞）活性的能力。該團(tuán)隊(duì)以前的研究還表明，與MSC相似，MSC-EV可以通過嗜中性粒細(xì)胞的炎癥反應(yīng)并將MnSOD傳遞到肝細(xì)胞中來減輕氧化應(yīng)激，從而改善肝臟IRI，這表明MSC-EV可以作為肝臟IRI的一種新的潛在方法。但是，仍然需要充分闡明這些現(xiàn)象的潛在機(jī)制。
          先前的研究表明，CD4+ T細(xì)胞在引發(fā)針對IRI的肝臟炎癥反應(yīng)中起關(guān)鍵作用。再灌注后，抗原特異性CD4+ T細(xì)胞明顯在缺血后組織中增殖、浸潤和聚集�；罨腃D4+T細(xì)胞高表達(dá)CD154（CD40-配體），可進(jìn)一步刺激免疫反應(yīng)并通過CD40/CD154相互作用增加血小板，加重肝細(xì)胞損傷。CD154是一種32–39 kDa的細(xì)胞表面蛋白，是壞死因子（TNF）超家族的成員。在正常情況下，CD154的基礎(chǔ)表達(dá)較低。由于CD4+ T細(xì)胞活化，大量CD154不斷合成并在細(xì)胞表面表達(dá)，與B細(xì)胞、NK細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞上的CD40結(jié)合，并激活下游轉(zhuǎn)錄因子以誘導(dǎo)細(xì)胞因子的產(chǎn)生。此外，CD154也是一種短暫的蛋白質(zhì)，可在短時(shí)間內(nèi)降解。因此，早期控制肝內(nèi)CD4+T細(xì)胞CD154表達(dá)的方法對于改善IRI并降低OLT期間的并發(fā)癥和死亡率是必要的。
          研究人員假設(shè)MSC-EVs通過下調(diào)肝內(nèi)CD4+ T細(xì)胞上的CD154表達(dá)來發(fā)揮保肝作用。在進(jìn)一步的機(jī)理研究中，MSC-EVs中含有TCP1亞基2（CCT2）的伴侶蛋白轉(zhuǎn)移到CD4+ T細(xì)胞中，該細(xì)胞調(diào)節(jié)鈣內(nèi)流/NFAT1信號(hào)通路并影響CD154的合成和表達(dá)。在體內(nèi)和體外研究中使用了MSC-EV和CCT2敲除的MSC-EV，以檢驗(yàn)該的假設(shè)。
          該研究報(bào)道了臍帶來源的MSC（UC-MSC）通過其分泌的EV改善了小鼠的肝臟IRI。還可以看到，UC-MSC-EVs在再灌注6小時(shí)后主要集中在肝臟中。UC-MSC-EVs可以**調(diào)節(jié)肝內(nèi)CD4+ T細(xì)胞CD154的膜表達(dá)（這是肝臟炎癥反應(yīng)的開始，并可能加重肝臟IRI）。機(jī)制上，進(jìn)行了蛋白質(zhì)質(zhì)譜分析，結(jié)果表明，含有TCP1亞基2（CCT2）的伴侶蛋白富含在UC-MSC-EVs，從而調(diào)節(jié)鈣通道影響Ca2+流入并CD4+ T細(xì)胞中CD154的合成�？傊�，這些結(jié)果突出了UC-MSC-EV在減緩肝臟IRI中的潛力。這一發(fā)現(xiàn)表明，來自UC-MSC-EVs的CCT2可以通過Ca2+-calcineurin-NFAT1信號(hào)通路調(diào)節(jié)肝臟IRI期間肝內(nèi)CD4+ T細(xì)胞的CD154表達(dá)。

          作用模式圖
          參考文獻(xiàn)：
          Extracellular Vesicles Derived from Human Umbilical Cord Mesenchymal Stem Cells Protect Liver Ischemia/Reperfusion Injury by Reducing CD154 Expression on CD4+ T Cells via CCT2. Advanced Science 10.1002/advs.201903746
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