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聚乙二醇鏈修飾聚酰胺胺衍生物提高吳茱萸胺吸收率的研究

發(fā)布時(shí)間：2021-04-01 作者：axc 分享到：

吳茱萸（中藥名），為蕓香科植物吳茱萸的干燥近成熟果實(shí)。其味辛、苦，性熱，歸肝、脾、胃、腎經(jīng)；有散寒止痛，降逆止嘔，助陽(yáng)止瀉的功效。主治厥陰頭痛，寒疝腹痛，寒濕腳氣，經(jīng)行腹痛，脘腹脹痛，嘔吐吞酸，五更泄瀉等，臨床應(yīng)用廣泛。但因?yàn)橹兴幊煞謴?fù)雜，成分混合，生物利用度低，且輔料往往缺乏增強(qiáng)吸收的作用。所以，如何提高其吸收率和性成為關(guān)鍵的科學(xué)問(wèn)題！

本研究利用不同分子量的聚乙二醇（5000、2000、1000）對(duì)第4代聚酰胺胺嵌段狀大分子進(jìn)行改性，形成一系列新型的口服吸收促進(jìn)劑PAMAM-co-PEG。以吳茱萸中主要生物堿吳茱萸堿為目標(biāo)**，驗(yàn)證了吳茱萸堿的促吸收作用和性。

我們本研究利用不同分子量的聚乙二醇（5000、2000、1000）對(duì)第4代聚酰胺胺嵌段狀大分子進(jìn)行改性，形成一系列新型的口服吸收促進(jìn)劑PAMAM-co-PEG。以吳茱萸中主要生物堿吳茱萸堿為目標(biāo)**，驗(yàn)證了吳茱萸堿的促吸收作用和性。通過(guò)體外細(xì)胞模型和大鼠體內(nèi)腸循環(huán)實(shí)驗(yàn)，驗(yàn)證了不同分子量PAMAM-co-PEG對(duì)吳茱萸堿的吸收促進(jìn)作用。

〖研究結(jié)果〗

PAMAM-co-PEG對(duì)Caco-2細(xì)胞存活率的影響結(jié)果：

PAMAM-CO-PEG5000和PAMAM-CO-PEG1000在0.02％（W / V）到0.08％（ w / v）的濃度下處理Caco-2細(xì)胞的存活率平均小于90％。PAMAM-co-peg2000濃度為0.02％（w / v）到0.08％（w / v）的PAMAM-co-peg2000處理Caco -2細(xì)胞的存活率大于90％

不同分子量PAMAM-co-PEGs作用下Caco-2細(xì)胞的存活率，如下：

注：PAMAM-PEG 5000對(duì)Caco-2細(xì)胞存活率的影響如圖A所示；PAMAM-PEG 2000對(duì)Caco-2細(xì)胞存活率的影響如圖1B；PAMAM-PEG 1000對(duì)Caco-2細(xì)胞存活率的影響如圖1C所示。

吳茱萸堿的滲透性及PAMAM-co-PEG體外促吸收實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果：

含PAMAM-co-PEG（2000/1000）的吳茱萸堿組MDCK細(xì)胞的TEER值與單用吳茱萸堿組比較無(wú)顯著性差異。

注：通過(guò)MDCK細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)試驗(yàn)（A）測(cè)得的吳茱萸堿（Q）隨時(shí)間（T）的累積滲透率變化曲線（A）和轉(zhuǎn)運(yùn)實(shí)驗(yàn)前后MDCK細(xì)胞電阻值的變化曲線（B）

PAMAM-co-peg2000體內(nèi)吸收增強(qiáng)實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果：PAMAM-co-peg2000使**更容易穿透腸細(xì)胞，積聚在大鼠血漿中，有助于**維持較高的血漿濃度，提高**的口服生物利用度。

大鼠體內(nèi)吳茱萸堿給藥后血藥濃度-時(shí)間曲線如下：

PAMAM-co-PEG聚合物的體內(nèi)生物性評(píng)價(jià)結(jié)果：0.10％（W / v）的PAMAM-CO-PEG2000是高度的。

腸道灌洗流體總蛋白濃度（A）和乳酸脫氫酶活性（B）如下：

圖A所示，與對(duì)照對(duì)比，單獨(dú)服用吳茱萸堿組和含有0.10％（w / v）PAMAM-co-peg2000的吳茱萸堿組，腸總蛋白濃度顯著增加；然而，數(shù)據(jù)顯示：添加0.10％（w / v）的PAMAM-co-peg2000后，與單用吳茱萸堿組基準(zhǔn)相比無(wú)顯著性差異。圖B所示，含有0.10％（w / v）PAMAM-co-peg2000的組與單獨(dú)服用吳茱萸堿組相比，小腸LDH活性沒有顯著差異，并且不會(huì)對(duì)腸上皮細(xì)胞造成顯著的細(xì)胞毒性。

〖結(jié)論〗

吳茱萸堿具有較低的溶解度和滲透性，按生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)，吳茱萸堿被劃分為Ⅳ類化合物。PAMAM-co-peg2000在一定濃度下能提高吳茱萸堿的生物性和吸收增強(qiáng)作用。本研究表明，0.05%（w/v）的PAMAM-co-peg2000可使吳茱萸堿的累積透過(guò)率增加1.32倍，0.10%（w/v）的PAMAM-co-peg2000可使吳茱萸堿的曲線下面積增加1.31倍。

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