小分子偶聯(lián)藥物（Small molecule-drug conjugates，SMDC）的組成及作用機(jī)制介紹

Small molecule-drug conjugates，SMDC是與ADC藥物極為相似的小分子偶聯(lián)藥物，SMDC對于大家而言相對陌生，布局企業(yè)的數(shù)量以及靶點(diǎn)的豐富程度與ADC也相差甚遠(yuǎn)。通俗來說，SMDC與ADC，甚至PROTAC都有相似的組成，均是由靶向分子、連接臂（Linker）和效應(yīng)分子（細(xì)胞毒、E3連接酶）構(gòu)成。而SMDC與ADC直接的區(qū)別就是靶向分子，ADC使用生物抗體作為藥物靶向定位，SMDC則是采取小分子定向。在ADC的制備中，藥物載荷與抗體之比通常不能確定，采用定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)可以實(shí)現(xiàn)相對準(zhǔn)確的藥物抗體比（DAR），而SMDC的小分子靶向配體和藥物載荷通常都會(huì)有準(zhǔn)確值。

SMDC具有自己的優(yōu)勢。SMDC藥物由小分子組成，容易控制合成工藝和成本，相較于抗體**，工業(yè)化操作簡單；其次，SMDC理論上不會(huì)具有免疫原性，安全性控制更容易實(shí)現(xiàn)；并且，SMDC的分子量相較于ADC要低很多，從而在實(shí)體瘤中能夠具有更好的細(xì)胞通透性以及更好的體外和體內(nèi)穩(wěn)定性。然而，正是因?yàn)镾MDC在分子構(gòu)成上也與PROTAC類似，同樣面臨難以解決的口服制劑問題。

1. 靶向配體（Targeting ligand）

靶向配體發(fā)揮的作用類似ADC中的抗體部分。SMDC配體設(shè)計(jì)需要考慮結(jié)合親和力、靶標(biāo)選擇性和化合物的大小。

SMDC的配體大小也不容忽視，由于通常已經(jīng)確定了合適藥代動(dòng)力學(xué)的毒性載荷和接頭綴合物，SMDC分子的大小會(huì)通過不同的機(jī)制影響藥物向?qū)嶓w瘤的遞送，包括滲透性。同時(shí)，低分子量的SMDC也容易被代謝，因?yàn)槊摪械?*通常能夠及時(shí)從體內(nèi)排泄，從而減少正常細(xì)胞中的不良毒性。

SMDC的配體選擇并沒有ADC抗體那樣直接，對于篩選合適的配體難度較大，因此，SMDC**靶標(biāo)多樣性并不是很豐富。

2.Linker

為了保留靶向配體的活性和載荷功效，應(yīng)精心設(shè)計(jì)接頭，以優(yōu)化藥物釋放、藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)性質(zhì)等功能。

spacer通常用作靶向配體和可裂解臂之間的連接物，并且對于SMDC維持受體結(jié)合**重要。不合適的spacer可導(dǎo)致不必要的分子內(nèi)締合的結(jié)合親和力降低。此外，spacer的另一功能是改善SMDC的親水性。以大化膜的通透性和受體親和力。使用水溶性間隔基，例如多糖、親水性氨基酸、PEG和肽聚糖，賦予SMDC改善的親水性潛力。同時(shí)，如果沒有基于受體的內(nèi)吞作用，極性綴合物很難通過細(xì)胞膜滲透。然而，spacer的特征尚不清楚，在某些情況下，剛性結(jié)構(gòu)比柔性結(jié)構(gòu)要好

**的SMDC活性取決于可裂解臂（Release Linker）在穿透目標(biāo)細(xì)胞后，能夠以預(yù)測的裂解位點(diǎn)和速率從SMDC母體釋放細(xì)胞毒**。因此，與ADC**一致，SMDC**同樣要求在體內(nèi)循環(huán)過程中的**穩(wěn)定。SMDC中使用兩種類型的觸發(fā)方法：①使用基于二硫鍵的連接子是成功的方法之一；②是基于體內(nèi)pH環(huán)境的差異，設(shè)計(jì)對靶細(xì)胞pH值的裂解子，如乙縮醛可以在體內(nèi)酸性環(huán)境下水解。

3.載荷

小分子載荷或活性藥物同樣是SMDC的核心部分，對于載荷的選擇也與ADC藥物一樣，需要考慮多個(gè)方面。**，載荷在SMDC分子的釋放速率；其次，載荷的細(xì)胞活性、胞內(nèi)的穩(wěn)定性等，比如選擇低摩爾或亞摩爾的載荷；三，高結(jié)合力以及對抗外排的潛力�？偟膩碚f，可以參考以下幾項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)：

4.SMDC作用機(jī)制

在作用機(jī)制上，SMDC和ADC**也是高度一致。以靶向葉酸受體的SMDC**為例，SMDC**并不能像正常細(xì)胞吸收葉酸那用通過還原的葉酸載體通道進(jìn)入細(xì)胞，而是像ADC**一樣，通過與高親和力的葉酸受體結(jié)合，以內(nèi)吞形式進(jìn)入細(xì)胞，然后裂解釋放細(xì)胞毒性分子，發(fā)揮殺傷作用，而葉酸受體再次循環(huán)至細(xì)胞表面。

可以看出，SMDC藥物與ADC藥物無論是在分子構(gòu)成、作用機(jī)制甚至相關(guān)藥物要求方面等都有著諸多共通。因此，在SMDC藥物的研發(fā)過程中，參考一些ADC藥物的研發(fā)經(jīng)驗(yàn)和方法，說不定也可以獲益良多。

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