N?-PEG-cRGD（疊氮-聚乙二醇-環(huán)肽RGD）
N3-PEG-cRGD（疊氮功能化聚乙二醇連接環(huán)肽RGD）
N3-PEG-cRGD 是帶有疊氮基團（N?）的聚乙二醇（PEG）末端修飾環(huán)狀RGD肽。RGD序列可特異性識別腫瘤細(xì)胞上整合素αvβ3受體，常用于靶向腫瘤的新型遞送系統(tǒng)中。N?基團可通過點擊化學(xué)與含炔烴的結(jié)構(gòu)高效連接，便于與多種納米材料偶聯(lián)。此材料兼具靶向性與功能化潛力，廣泛用于靶向納米載體和診療一體化系統(tǒng)。
一、基本信息與分子結(jié)構(gòu)
中文名稱：疊氮-聚乙二醇-環(huán)肽RGD
英文名稱：N?-PEG-cRGD
別稱：疊氮功能化聚乙二醇-cRGD、N?-PEG-cyclic RGD、點擊化RGD接頭、點擊化聚乙二醇-cRGD、多肽靶向接頭
多肽序列：一般為環(huán)狀RGD肽，如 c(RGDfK) 或 c(RGDyK)，其中R為精氨酸、G為甘氨酸、D為天冬氨酸、f為D-苯丙氨酸、y為酪氨酸，K為賴氨酸。
分子結(jié)構(gòu)概述：
N?-PEG-cRGD 是一種功能化的靶向多肽分子，分為三個主要結(jié)構(gòu)部分：
N?（疊氮基團）：具備高度化學(xué)活性，可用于銅催化下的點擊化學(xué)（CuAAC），或銅自由點擊化學(xué)（SPAAC）與環(huán)炔（DBCO、BCN）連接；
PEG（聚乙二醇）鏈段：長度可定制，常見分子量為500、1000、2000或3400 Da，賦予分子親水性、柔性和生物相容性；
cRGD（環(huán)狀RGD肽）：能夠特異性結(jié)合腫瘤細(xì)胞表面的整合素（尤其是αvβ3和αvβ5），實現(xiàn)細(xì)胞靶向遞送。
分子特性簡述：
結(jié)構(gòu)單元 | 功能特征 |
疊氮基團 | 實現(xiàn)與其他官能團快速共價偶聯(lián)（點擊化學(xué)） |
PEG鏈 | 延長循環(huán)時間，降低免疫識別，提高水溶性 |
cRGD肽 | 靶向整合素（αvβ3、αvβ5），增強腫瘤組織親和性 |
此類分子常被用于納米材料表面修飾、靶向載體構(gòu)建、成像探針修飾、靶向藥物前藥體系等領(lǐng)域。
二、合成路線與結(jié)構(gòu)驗證
1. 合成步驟總覽：
常規(guī)合成路徑可分為以下步驟：
（1）合成N?-PEG-NH? 或 N?-PEG-COOH：
從商業(yè)化NHS-PEG-N?原料或通過氯化/活化步驟將PEG-OH轉(zhuǎn)換為N?-PEG；
若使用PEG-NH?與疊氮代烷烴（如NHS-N?）反應(yīng)也可得到N?-PEG。
（2）合成cRGD多肽：
通常采用固相合成法（SPPS）制備線性RGD；
利用Lys（K）或其他氨基酸上的側(cè)鏈連接形成環(huán)狀結(jié)構(gòu)；
可引入功能基團如羧基、氨基、馬來酰亞胺等用于偶聯(lián)。
（3）偶聯(lián)反應(yīng)（胺-酸縮合或點擊反應(yīng)）：
若cRGD帶有-NH?，則與N?-PEG-COOH進(jìn)行EDC/NHS偶聯(lián)；
若cRGD帶有DBCO或BCN結(jié)構(gòu)，則與N?-PEG通過SPAAC反應(yīng)直接偶聯(lián)；
得到*終產(chǎn)物N?-PEG-cRGD。
2. 結(jié)構(gòu)驗證方法：
方法 | 功能 |
1H NMR | 驗證PEG鏈段與肽鏈連接信號，觀察N?特征信號消失 |
MALDI-TOF MS | 確定分子量是否符合預(yù)期 |
HPLC | 分離純化不同構(gòu)型或未反應(yīng)殘留物 |
FTIR | 驗證疊氮官能團是否反應(yīng)完全（2100 cm??處N?伸縮振動） |
三、功能與生物機制
1. cRGD功能機制
環(huán)狀RGD肽（如c(RGDfK)）能選擇性結(jié)合整合素受體 αvβ3、αvβ5，這些受體高表達(dá)于：
血管生成活躍的腫瘤組織；
內(nèi)皮細(xì)胞；
腫瘤轉(zhuǎn)移灶；
腫瘤干細(xì)胞群體。
結(jié)合機制為：
RGD序列模擬細(xì)胞外基質(zhì)蛋白（如纖維連接蛋白）中的識別序列；
通過RGD與整合素的高親和結(jié)合，實現(xiàn)腫瘤細(xì)胞選擇性識別與攝��；
可增強藥物、探針、遞送系統(tǒng)的靶向性與攝取效率。
2. N?結(jié)構(gòu)的功能作用
疊氮基團為點擊化學(xué)中的關(guān)鍵官能團，可與以下基團反應(yīng)：
炔基（Alkyne）：在Cu(I)催化下快速形成三唑環(huán)（CuAAC）；
應(yīng)力環(huán)炔（如DBCO、BCN）：無需銅催化即可進(jìn)行SPAAC反應(yīng)；
用于材料表面修飾：如脂質(zhì)體、聚合物微粒、量子點、碳點、蛋白、核酸修飾等。
四、典型應(yīng)用方向
1. 靶向納米藥物遞送系統(tǒng)構(gòu)建
將N?-PEG-cRGD偶聯(lián)至納米粒（如PLGA、脂質(zhì)體、MSN、石墨烯氧化物）表面；
增強粒子與腫瘤細(xì)胞的結(jié)合能力；
應(yīng)用于遞送藥物如DOX、PTX、siRNA、miRNA、mRNA等；
達(dá)到腫瘤特異性聚集與釋放。
2. 腫瘤成像探針修飾
將N?-PEG-cRGD與熒光探針（Cy5.5、ICG、FITC）、MRI對比劑（Gd??）、PET探針（??Cu）連接；
構(gòu)建整合素靶向的腫瘤顯影系統(tǒng)；
應(yīng)用于活體成像、術(shù)中導(dǎo)航、腫瘤邊界識別等。
3. 多功能微環(huán)境響應(yīng)平臺搭建
N?-PEG-cRGD 可與ROS響應(yīng)型載體（如TK聚合物）、酶響應(yīng)結(jié)構(gòu)、酸性pH響應(yīng)結(jié)構(gòu)結(jié)合，實現(xiàn)：
多刺激聯(lián)合釋放；
靶向進(jìn)入腫瘤后再響應(yīng)釋放藥物；
降低正常組織損傷。
4. 細(xì)胞識別與組織工程
修飾在水凝膠、支架材料上實現(xiàn)細(xì)胞導(dǎo)向附著；
用于血管化支架、神經(jīng)導(dǎo)管、腫瘤組織模型的構(gòu)建。
五、發(fā)展前景與研究趨勢
1. 臨床轉(zhuǎn)化潛力
N?-PEG-cRGD 屬于低毒高選擇性功能化連接子，具備以下優(yōu)勢：
與FDA已批準(zhǔn)的cRGD肽結(jié)構(gòu)相似；
PEG鏈安全性已廣泛驗證；
可模塊化構(gòu)建多類藥物遞送系統(tǒng)；
已在多個動物模型中證實其靶向效果。
未來可用于構(gòu)建臨床級：
靶向化療藥物（RGD-Doxil）；
靶向核酸藥物；
靶向光熱治療/光動力治療系統(tǒng)。
2. 熱點研究方向
方向 | 內(nèi)容 |
銅自由點擊化學(xué)（SPAAC） | 避免銅毒性，適用于活體修飾 |
長鏈高密度RGD結(jié)構(gòu) | 多價配體效應(yīng)，增強靶向能力 |
與免疫治療組合 | 如RGD-liposome + anti-PD1/PD-L1 |
多功能化組裝系統(tǒng) | 例如RGD+GSH響應(yīng)+光敏劑 |
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