基于PROTAC藥物設(shè)計(jì)合成技術(shù)

PROTAC（Proteolysis Targeting Chimera，蛋白降解靶向嵌合體）是一種通過誘導(dǎo)蛋白質(zhì)泛素化并引導(dǎo)其降解的嵌合型小分子，其結(jié)構(gòu)包括三部分：靶蛋白結(jié)合配體（warhead）、E3泛素連接酶配體（ligand）以及二者之間的連接子（linker）。與傳統(tǒng)抑制劑不同，PROTAC通過介導(dǎo)蛋白質(zhì)降解實(shí)現(xiàn)持久療效，且不依賴于靶標(biāo)蛋白酶活或通道功能，適用于“不可成藥”靶點(diǎn)開發(fā)。其設(shè)計(jì)與合成正逐步成為靶向藥物研究的重要方向。

在合成過程中，首先需選擇與靶蛋白高親和力結(jié)合的warhead分子（如JQ1用于BRD4、Nutlin-3a用于MDM2等），并通過氨基、羧基、炔基等活性基團(tuán)連接合適長(zhǎng)度與柔性的linker（如PEG鏈、烷基鏈、苯環(huán)結(jié)構(gòu)等）。其次，將E3連接酶配體（如VHL配體、thalidomide衍生物用于CRBN等）偶聯(lián)至linker末端，形成完整的PROTAC骨架結(jié)構(gòu)。該過程通常通過逐步偶聯(lián)、點(diǎn)擊化學(xué)、固相合成等技術(shù)實(shí)現(xiàn)，并通過HPLC、LC-MS、NMR等手段確認(rèn)純度與結(jié)構(gòu)完整性。

定制合成的關(guān)鍵技術(shù)點(diǎn)包括：

1）linker結(jié)構(gòu)的長(zhǎng)度、剛?cè)嵝詫?duì)靶標(biāo)降解效率的調(diào)節(jié)；

2）構(gòu)建具有細(xì)胞膜通透性和代謝穩(wěn)定性的分子；

3）篩選不同E3連接酶配體以適配不同組織與疾病類型。

PROTAC技術(shù)目前已成功應(yīng)用于癌癥、炎癥、自身免疫等疾病靶點(diǎn)的開發(fā)，部分產(chǎn)品如ARV-110（靶向雄激素受體）與ARV-471（靶向雌激素受體）已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，顯示出優(yōu)良的藥效與選擇性。在未來(lái)，定制PROTAC的技術(shù)將進(jìn)一步結(jié)合AI輔助設(shè)計(jì)、高通量篩選和納米遞送平臺(tái)，實(shí)現(xiàn)個(gè)體化、高選擇性、可控降解的新一代藥物研發(fā)目標(biāo)。

關(guān)于我們：

西安pg電子官方生物科技有限公司專注于熒光材料，peg衍生物、磁珠微球、蛋白、多肽、氨基酸、小分子、生物素類試劑、PEG衍生物、共聚物及光電功能材料的定制合成服務(wù)。公司擁有成熟的有機(jī)合成、生物合成與分子修飾平臺(tái)，提供從結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)、工藝開發(fā)到純化表征的一站式定制方案。 

以上資料由pg電子官方生物小編zhn提供，僅用于科研

相關(guān)推薦              

熊果酸琥珀酸酯前藥

熊果酸琥珀酸酯二鈉鹽(1)

熊果酸苯丙氨酸肌氨酸酯鹽酸鹽(2)

3-O-艾莎康唑側(cè)鏈基熊果酸鹽酸鹽(3)

熊果酸28位氨基酸偶聯(lián)物

熊果酸C-28位氨基酸衍生物

熊果酸結(jié)構(gòu)修飾及改造