一種催化轉(zhuǎn)酰氨基反應(yīng)試劑——硼酸

本文我們主要介紹了一種由催化量的簡(jiǎn)單易得的硼酸在無(wú)溶劑條件下進(jìn)行催化酰胺與胺的轉(zhuǎn)酰氨基反應(yīng)的方法。該方法被證實(shí)可以廣泛應(yīng)用于各種酰胺包括一級(jí)酰胺，二級(jí)酰胺，三級(jí)酰胺和鄰苯二甲酰亞胺與各種胺之間的反應(yīng)，而這些胺包括脂肪類(lèi)，芳香類(lèi)，環(huán)狀及非環(huán)狀的一級(jí)胺和二級(jí)胺。

酰胺鍵在化學(xué)中是重要的官能團(tuán)之一，它在生命系統(tǒng)中扮演者重要的角色。酰胺一般由胺與酸及其衍生物的反應(yīng)生成。

在有機(jī)合成化學(xué)中，轉(zhuǎn)酰氨基作用是比較引人注意的工具，然而酰胺基團(tuán)的極不活潑性阻礙了轉(zhuǎn)酰氨基作用在加熱并且沒(méi)有催化劑催化條件下的進(jìn)行。人們想通過(guò)運(yùn)用比較活潑的試劑或催化劑，能讓轉(zhuǎn)酰氨基作用在比較低的溫度下反應(yīng)，雖然硼媒介的轉(zhuǎn)酰氨基作用已經(jīng)在文獻(xiàn)中被報(bào)道，但是在這些反應(yīng)中當(dāng)量甚至過(guò)量的硼試劑要被用到。

因此，我們希望一種很普通的沒(méi)有溶劑的用硼酸催化的胺與酰胺及鄰苯二甲酰亞胺之間的轉(zhuǎn)酰氨基作用，以提供一種比較好的替代現(xiàn)有方法的方法。我們的研究項(xiàng)目是為了為我們的全合成尋找一種新的方法，在這個(gè)過(guò)程中，我們?cè)O(shè)想應(yīng)該有一種易得，價(jià)廉，無(wú)*和保護(hù)生態(tài)環(huán)境的硼酸可以催化轉(zhuǎn)酰氨基作用。

實(shí)驗(yàn)與結(jié)果：

**，苯胺和乙酰胺之間的轉(zhuǎn)酰氨基作用被選中用來(lái)做模型系統(tǒng)（表一）。沒(méi)有硼酸，甲苯作為溶劑在140oC時(shí)由于反應(yīng)活性完全不夠，所以沒(méi)有反應(yīng)(Table 1，entry1)。向反應(yīng)體系里添加硼酸（10 mol%），轉(zhuǎn)酰氨基作用發(fā)生，但是條件還是不夠強(qiáng)烈(Table 1，entry 2)。因此為了提高轉(zhuǎn)化率，多種不同的溶劑被用于篩選。我們發(fā)現(xiàn)作為反應(yīng)媒介，芳香烴例如甲苯，二甲苯(Table 1，entries 2，3) 明顯好于極性非質(zhì)子性溶劑(DMF，DMSO，Table 1，entries 4，5)或者質(zhì)子性溶劑(Table 1，entries 6，7)。更令人欣喜的是，在沒(méi)有溶劑的條件下可以得到更高的轉(zhuǎn)化率。令人滿意的是，當(dāng)水存在時(shí)，對(duì)轉(zhuǎn)化率有積極的影響（1-2 equiv; Table 1, entry 8）。為了證實(shí)這個(gè)現(xiàn)象，我們進(jìn)行了兩個(gè)對(duì)比實(shí)驗(yàn)，在對(duì)比實(shí)驗(yàn)中，所有的起始原料除了硼酸都被混合在一起(Table1，entries 10)，或者只加少量水(1 equiv) (Table 1，entries 11)，結(jié)果只有痕量的乙酰胺被檢測(cè)到，這證明了硼酸在這個(gè)反應(yīng)中起到?jīng)Q定性的催化作用。**，當(dāng)溫度在150oC時(shí)，轉(zhuǎn)化率被明顯改善而且產(chǎn)物沒(méi)有變壞的跡象(Table 1，entries 12)。

帶著這些優(yōu)化好的催化條件，我們接著研究了這種硼催化的轉(zhuǎn)酰氨基作用的普遍性。研究結(jié)果匯總在表二中�？傮w來(lái)說(shuō)，脂肪族胺的反應(yīng)活性明顯高于芳香胺，需要的反應(yīng)時(shí)間比較短，反應(yīng)溫度較低(Table 2, entries 1 vs2; 4 vs 5, 8, 9)。

正如芐胺和苯乙胺能夠以較高的轉(zhuǎn)化率得到相應(yīng)的酰胺所體現(xiàn)的那樣，空間位阻好像決定著反應(yīng)結(jié)果，但是在二級(jí)胺例如嗎啉，哌啶，二芐胺等參與反應(yīng)時(shí)，為了達(dá)到較高的轉(zhuǎn)化率，需要較高的反應(yīng)溫度。而且我們發(fā)現(xiàn)無(wú)位阻的酰胺（甲酰胺，乙酰胺，苯乙酰胺）具有較高的反應(yīng)活性。相比于異丁酰胺(Table 2, entries 10，11 vs 12)，苯甲酰胺具有較低的反應(yīng)活性，所以它的金屬中心的穩(wěn)定性也較低，這就直接降低了催化劑的催化效率。

這里有必要強(qiáng)調(diào)一下，大多數(shù)催化的轉(zhuǎn)酰氨基作用方法局限于一級(jí)酰胺，與之相比，現(xiàn)在的方法適用于一級(jí)酰胺，二級(jí)酰胺，甚至三級(jí)酰胺。

無(wú)取代的甲酰胺與芐胺在在硼酸催化條件下所體現(xiàn)的較高的反應(yīng)活性深深地吸引了我們，要知道通常情況下，胺的N-甲�；�是需要用到危險(xiǎn)的劇毒品，或不穩(wěn)定的試劑(mixed formic_acetic anhydride, cyanomethyl formate,pentafluorophenyl formate,formyl fluoride). 這引導(dǎo)著我們?nèi)ミM(jìn)行一個(gè)更為廣泛的研究，我們要研究現(xiàn)有的這個(gè)方法進(jìn)行甲酰化的范圍與局限性(Table 3)我們決定進(jìn)一步優(yōu)化無(wú)取代的甲酰胺與芐胺之間的反應(yīng)。盡管在50oC時(shí)，收率較高。當(dāng)應(yīng)用稍微過(guò)量的甲酰胺(3 equiv)時(shí)，溫度可以降低(Table 3, entry 2)，甚至不用加熱就能達(dá)到較高的收率(Table 3, entry 3)。令我們高興的是，這個(gè)反應(yīng)可以被廣泛應(yīng)用于，它可以脂肪類(lèi)，芳香類(lèi)，芳雜環(huán)的，環(huán)狀及非環(huán)狀的一級(jí)胺和二級(jí)胺。大位阻的一級(jí)胺，二級(jí)胺和芳香胺參與的反應(yīng)需要較高的溫度，但是反應(yīng)很干凈，沒(méi)有副反應(yīng)發(fā)生。正如有些特殊情況下所體現(xiàn)的，例如，N-甲基苯胺，對(duì)甲氧羰基苯胺，對(duì)硝基苯胺，間硝基苯胺和2-氨基必定這些較弱的親核試劑參與反應(yīng)時(shí)也能得到一定的收率的目標(biāo)N-取代的酰胺。由于N-甲�；�可以作為一個(gè)保護(hù)基，也可以作為異氰化合物的前體，所以這種新型的溫和條件下進(jìn)行的N-甲�；�方法顯得非常有用。現(xiàn)在已經(jīng)披露的氨基酸酯和一級(jí)胺的N-甲�；�方法，是用大量的DMF做溶劑和甲�；�的來(lái)源，再用咪唑作堿在50oC時(shí)反應(yīng)得到，相比于這些方法，我們的方法明顯地具有更廣的應(yīng)用范圍，更方便，更環(huán)保。

最后，我們的研究了硼酸催化的一級(jí)胺與鄰苯二甲酰亞胺之間的轉(zhuǎn)酰氨基作用的反應(yīng)條件(Table 4)。這是一個(gè)兩步反應(yīng)，先開(kāi)環(huán)，再合環(huán)，或者轉(zhuǎn)亞氨基作用會(huì)提供一個(gè)替換方法用來(lái)引入一級(jí)胺的保護(hù)方法。不使用催化劑時(shí)，芐胺與鄰苯二甲酰亞胺之間的反應(yīng)得到化合物5和6的混合物。當(dāng)使用硼酸時(shí)（10 mol%），原料完全轉(zhuǎn)化。這就意味著硼酸不但催化開(kāi)環(huán)而且同樣催化合環(huán)。這個(gè)反應(yīng)可以在較低溫度下進(jìn)行(Table 4, entry 3)，對(duì)于位阻較大的脂肪胺(Table 4, entries 5，6)和芳胺(Table 4, entry 7)需要升高溫度。

通過(guò)實(shí)驗(yàn)可以看出，硼酸可以催化轉(zhuǎn)酰氨基作用甚至三級(jí)酰胺。

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