一、PROTAC 介紹

PROTAC 全稱為 PROteolysis-TArgeting Chimeras (蛋白降解靶向嵌合分子)，是一種雜合雙功能小分子化合物，結(jié)構(gòu)中含有兩種不同配體，一個是泛素連接酶 E3 配體，另一個是與細(xì)胞中目標(biāo)靶蛋白結(jié)合的配體，兩個配體之間通過 linker 相連，從而形成 “ 三體 ” 聚合物——靶蛋白配體-Linker-E3 配體。

PROTAC 分子在進(jìn)入細(xì)胞后，其結(jié)構(gòu)中的目標(biāo)蛋白（Protein of Interest, POI）配體可特異性地與相應(yīng)的靶蛋白結(jié)合，而另一端可以募集 E3 連接酶從而形成 POI-Linker-E3 ligase 三元復(fù)合物，其中 E3 連接酶可介導(dǎo)泛素結(jié)合酶 E2 對 POI 泛素化。被泛素標(biāo)記的 POI 被蛋白酶體識別并降解。此過程無需靶蛋白配體長時間占據(jù)結(jié)合位點，只需三元復(fù)合物短暫的形成便可瞬時完成目標(biāo)蛋白的泛素化，并且 PROTAC 在細(xì)胞內(nèi)可多次循環(huán)利用。

二、PROTAC 分子設(shè)計要素

三、PROTAC 分子一般由三部分組成：靶蛋白配體、連接子 Linker 以及 E3 蛋白連接酶配體。

1）E3 連接酶配體的選擇（Ligand for E3 Ligase）

E3 連接酶是引起靶蛋白泛素化的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)，它的配體包括諸多種類，CRBN (Cereblon)、VHL (von Hippel-Lindau)、IAP 及 MDM2 等為目前常見類別。在選擇上一般優(yōu)先挑選類藥性更好的 CRBN 度胺類配體，其次是 VHL 及 IAP 等由內(nèi)源性配體肽段的衍生結(jié)構(gòu)。也需考慮具體的靶標(biāo)蛋白所在細(xì)胞中相應(yīng) E3 連接酶的豐度以及PROTAC 的理化性質(zhì)參數(shù)。

2）連接子 Linker 的選擇（PROTAC Linker）

連接子是連接 E3 連接酶配體和靶蛋白配體的化學(xué)分子。連接子的性質(zhì)對 PROTAC 的細(xì)胞膜通透性、藥效和代謝分布均有很大的影響。理想的連接子長度應(yīng)能在空間上既不影響兩個蛋白結(jié)合又能維持它們低的結(jié)合熵。目前還有將連接子改造成多接頭、光轉(zhuǎn)換接頭的研究。

3）靶蛋白配體的選擇（Ligand for Target Protein for PROTAC）

靶蛋白配體作為 PROTAC 的導(dǎo)向基團(tuán)，負(fù)責(zé)對靶蛋白的捕獲，因而需要有較高的配位能力與選擇性。在實際應(yīng)用中，蛋白質(zhì)已有的抑制劑與激動劑均可以作為配體候選，而無相關(guān)分子報道的蛋白則可采用高通量篩選與虛擬篩選等方式尋找配體，并不要求配體與蛋白是抑制性或競爭性結(jié)合，但需對靶蛋白具有較高專一性。

相關(guān)產(chǎn)品：

Thalidomide-O-amido-C6-NH2 hydrochloride

(S,R,S)-AHPC-O-Ph-PEG1-NH-Boc

(S,R,S)-AHPC-C2-PEG4-N3

(S,R,S)-AHPC-C3-NH2 TFA (2361119-88-0 free base)

(S,R,S)-AHPC-Me-C10-Br

(S,R,S)-AHPC-Me-C7 ester

Thalidomide-NH-C10-COOH

Thalidomide-O-amido-C8-NH2 hydrochloride

VHL Ligand-Linker Conjugates 17

Thalidomide D4

VL285

(S,R,S)-AHPC hydrochloride

MV-1-NH-Me

VH-298

Thalidomide-propargyl

(S,R,S)-AHPC-propargyl

(S,S,S)-AHPC hydrochloride

TD-106

Bestatin-amido-Me

Thalidomide

PAC

PROTAC BRD4 degrader for PAC-1

PROTAC CRABP-II Degrader-2

PROTAC CRABP-II Degrader-1

PROTAC CRABP-II Degrader-3

PROTAC RAR Degrader-1

PROTAC ERα Degrader-2

PROTAC AR Degrader-4

SNIPER(BRD)-1

SNIPER(ABL)-033

SNIPER(ABL)-039

SNIPER(ABL)-058

SNIPER(ER)-87

SNIPER(ABL)-024

SNIPER(TACC3)-1

SNIPER(TACC3)-2

Biotin-BS

BzNH-BS

SNIPER(ABL)-013

SNIPER(ABL)-015

SNIPER(ABL)-019

SNIPER(ABL)-020

SNIPER(ABL)-044

SNIPER(ABL)-047

SNIPER(ABL)-049

SNIPER(ABL)-050

SNIPER(ER)-110

FAK ligand-Linker Conjugate 1

K-Ras ligand-Linker Conjugate 4

K-Ras ligand-Linker Conjugate 5

K-Ras ligand-Linker Conjugate 3

K-Ras ligand-Linker Conjugate 6

ERRα Ligand-Linker Conjugates 1

K-Ras ligand-Linker Conjugate 1

K-Ras ligand-Linker Conjugate 2

Ipatasertib-NH2

SLF-amido-C2-COOH

Androstanolone acetate

BI-4464

(+)-JQ-1

I-BET762 carboxylic acid

Androgen receptor antagonist 1

ATRA-hydroxyimino

Estrone-N-O-C1-amido

Imatinib carbaldehyde

Ch55-O-C3-NH2

PROTAC Her3-binding moiety 1

Apcin-A

SirReal1-O-propargyl

SLF

SMARCA-BD ligand 1 for Protac

PROTAC BET-binding moiety 1

PROTAC BRD9-binding moiety 1

PROTAC BRD4-binding moiety 1

Dasatinib carbaldehyde

Desmethyl-QCA276

AP1867-3-(aminoethoxy)

Navitoclax-piperazine

AP1867-2-(carboxymethoxy)

N-piperidine Ibrutinib hydrochloride

PROTAC BRD4 ligand-1

A-1210477-piperazinyl

PROTAC IRAK4 ligand-1

Palbociclib-propargyl

SMARCA-BD ligand 1 for Protac dihydrochloride

FN-1501-propionic acid

DUPA

CCR7 Ligand 1

GNF5-amido-Me

N-Deshydroxyethyl Dasatinib

PROTAC BET-binding moiety 2

Ibrutinib

Quizartinib

BET-IN-6

SI-109

PROTAC BRD9-binding moiety 1 hydrochloride

EED226-COOH

HG-7-85-01-Decyclopropane